Prion-like properties of amyloid beta in CAA patients

Functieomschrijving

Ben je een enthousiaste onderzoeker met interesse in vasculaire hersenziekten, eiwitaggregatie en celbiologie? Wil je translationeel onderzoek doen op het grensvlak van klinische neurowetenschappen, fysische chemie en moleculaire celbiologie? Dan is deze PhD-positie bij het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en Wageningen University & Research (WUR) iets voor jou!
De afdelingen Neurologie en Biomedical Sciences (BMS) van het UMCG en de afdeling Physical Chemistry and Soft Matter van Wageningen University & Research zoeken een gemotiveerde onderzoeker om te onderzoeken of amyloid-beta in het bloed van patiënten met cerebrale amyloid angiopathie (CAA) prionachtige eigenschappen heeft en daarmee mogelijk van bloed naar hersenen kan worden overgedragen.
Over het onderzoek
Elk jaar worden in Nederland meer dan 5.000 mensen getroffen door een hersenbloeding. Een van de meest voorkomende oorzaken is cerebrale amyloid angiopathie (CAA). Bij deze aandoening hoopt het eiwit amyloid-beta (Aß) zich op in de wand van kleine hersenvaten. Hierdoor worden de bloedvaten kwetsbaarder en kunnen hersenbloedingen ontstaan, maar ook kleine herseninfarcten. In Nederland kennen we daarnaast een erfelijke vorm van CAA: Dutch-type hereditary CAA (D-CAA), ook wel de Katwijkse ziekte genoemd. Recent onderzoek suggereert dat amyloid-beta prionachtige eigenschappen kan hebben. Dit betekent dat verkeerd gevouwen Aß-eiwitten als ‘seeds’ kunnen werken die andere Aß-eiwitten aanzetten om dezelfde afwijkende structuur aan te nemen. Er zijn bovendien aanwijzingen dat CAA in zeldzame gevallen kan ontstaan na medische behandelingen waarbij vroeger menselijk kadavermateriaal werd gebruikt. Ook wordt onderzocht of overdracht via bloed mogelijk is. Dit wordt iatrogene CAA genoemd.
Tot nu toe is echter nooit aangetoond dat het bloed van patiënten met CAA Aß40 bevat dat daadwerkelijk in staat is nieuwe amyloidaggregatie te induceren. Als dit kan worden aangetoond, zou dit onze inzichten in het ontstaan van CAA en mogelijk ook aan CAA gerelateerde aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, fundamenteel kunnen veranderen.
Wat ga je doen
Als promovendus onderzoek je of Aß40 in het bloed van patiënten met CAA prionachtige eigenschappen heeft. Je werkt daarbij op het grensvlak van fysische chemie, eiwitbiologie, celbiologie en klinische neurowetenschappen. Het onderzoek maakt deel uit van het Vici-project van prof. dr. Marieke Wermer en wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking tussen het UMCG en Wageningen University & Research. Je promotietraject start in Wageningen, waar je onder begeleiding van dr. Simo Ruggeri van de afdeling Physical Chemistry and Soft Matter onderzoek doet naar de structurele eigenschappen van Aß40. Vervolgens verplaatst het zwaartepunt zich naar het UMCG, waar je onder begeleiding van dr. Mark Hipp van de afdeling BMS de cellulaire seeding-experimenten uitvoert. Globaal zal je traject er als volgt uitzien:
1. Je brengt amyloid-beta uit bloed op nanoschaal in kaart (WUR). Je onderzoekt Aß40 afkomstig uit plasma van patiënten met sporadische CAA, erfelijke D-CAA en iatrogene CAA en vergelijkt dit met materiaal van patiënten met de ziekte van Alzheimer en gezonde controles. Met onder andere Thioflavin T (ThT)-assays bestudeer je de vorming en kinetiek van amyloidfibrillen.
2. Je karakteriseert de structuur van Aß40 met geavanceerde AFM-IR nanospectroscopie (WUR). Met atomic force microscopy gecombineerd met infraroodspectroscopie (AFM-IR) onderzoek je verschillen in morfologie en moleculaire structuur van Aß40 tussen de verschillende vormen van CAA en controles. Hiermee ontwikkel je als het ware een nanoscale fingerprint van amyloid-beta in menselijk bloed.
3. Je onderzoekt of bloed-afgeleid Aß40 nieuwe amyloidaggregatie kan ‘seeden’ (UMCG). Je ontwikkelt en gebruikt cellulaire Aß40-biosensoren. Met fluorescentiemicroscopie en FRET-gebaseerde technieken onderzoek je of Aß40 uit patiëntenplasma in levende cellen nieuwe aggregatie kan induceren en zichzelf kan voortplanten.
4. Je koppelt de structurele eigenschappen van Aß40 aan de biologische effecten ervan (WUR en UMCG). Je isoleert Aß-aggregaten uit cellen waarin seeding heeft plaatsgevonden en karakteriseert deze opnieuw met onder andere ThT en AFM-IR. Zo onderzoek je of specifieke structurele kenmerken van bloed-afgeleid Aß40 samenhangen met de mate waarin het in staat is nieuwe amyloidaggregatie te induceren.
5. Je onderzoekt de cellulaire gevolgen van Aß40-seeding (UMCG). Met verschillende cellulaire stress-, proteostase- en inflammatoire reporters onderzoek je of seeding leidt tot verstoring van de eiwithuishouding, cellulaire stress en inflammatoire activatie. Daarnaast onderzoek je mogelijke verschillen tussen de verschillende CAA-subtypen en exploreer je sekseverschillen in morfologie en seedingcapaciteit.
Functiebeschrijving
Je maakt deel uit van een multidisciplinair onderzoeksteam van neurologen, celbiologen, fysisch chemici en onderzoekers op het gebied van amyloid en eiwitaggregatie. Samen met andere promovendi en een postdoc binnen het Vici-project werk je aan de overkoepelende vraag of CAA mede kan ontstaan door overdracht van amyloid-beta via het bloed. Je analyseert patiëntmateriaal, zet geavanceerde experimentele technieken op en combineert structurele analyses met functionele cellulaire experimenten. Je verwerkt en analyseert de onderzoeksgegevens en publiceert de resultaten in internationale wetenschappelijke tijdschriften. Deze publicaties vormen de basis van je proefschrift. De wetenschappelijke begeleiding vindt plaats vanuit het UMCG en Wageningen University & Research, met prof. dr. Marieke Wermer (Neurologie, UMCG), dr. Mark Hipp (BMS, UMCG) en dr. Simo Ruggeri (Physical Chemistry and Soft Matter, WUR).

Functie-eisen

Wij zoeken een enthousiaste promovendus die over de volgende kwaliteiten beschikt:
- je hebt een afgeronde universitaire masteropleiding in een relevante richting, bijvoorbeeld biomedische wetenschappen, moleculaire levenswetenschappen, biochemie, biofysica of een vergelijkbare opleiding;
- je hebt affiniteit met neurowetenschappen, eiwitaggregatie en/of celbiologie;
- ervaring met experimenteel laboratoriumonderzoek is een pre;
- je beschikt over goede communicatieve vaardigheden, zowel mondeling als schriftelijk in het Engels;
- je kunt goed samenwerken in een multidisciplinair team en vindt het aantrekkelijk om gedurende je promotietraject in zowel Wageningen als Groningen te werken;
- je hebt verantwoordelijkheidsgevoel en een proactieve en pragmatische werkhouding.

Additionele informatie

Marieke Wermer
050 361 2401
secretariaat@neuro.umcg.nl