researchJobsPhD in Chemistry and NMR Spectroscopy (m/f)
Doctorat en chimie et spectroscopie RMN (H/F) — Machine-translated title
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Description of the post
Subject of Thesis
Development of proline roles in disordered proteins using proline fluorination and new 19F NMR methods.
This thesis will focus on the characterization by NMR spectroscopy of short peptide fragments derived from disordered proteins containing both proline and aromatic amino acid residues. The proline has unusual conformations that regulate the overall structural properties of proteins. Interaction with neighbouring aromatic residues has also been shown to play an important role in this respect, leading to the formation of short and stable structural patterns within otherwise highly disordered protein sequences. However, the conformational dynamics of these patterns are not well understood. As part of this project, we will implement an original strategy involving non-naturally fluorinated proline variants to modify their properties, which will allow us to study their role in the overall conformational dynamics of peptides. We have already developed a toolbox of fluorinated prolines with unique spectral properties, as well as advanced computational and spectroscopic NMRs to characterize fluorinated prolines within peptides.
The main objective of this project will be to further apply and develop the fluorinated proline toolbox and the recently developed spectroscopic tools to fully characterize the proline-aromatic patterns in the disordered proteins. We will use advanced 1H, 19F, 13C, and 15N NMR methods to extract spectral information on conformational dynamics. In particular, 19F NMR will be a powerful indicator of proline dynamics and peptide dynamics as a whole.
In addition to short model peptides, we will apply this methodology to a concrete case: the disordered region of the nonstructural protein 5A (NS5A), a protein essential to the replication of hepatitis C virus (HCV) through an unknown molecular mechanism. Our laboratory has already characterized a disordered segment of this protein, establishing by NMR that it contains residual structural elements essential to binding with the human protein cyclophilin A, an essential step in viral replication. These residual structural elements appear to be regulated by the conformations of several proline residues located near aromatic residues; but we do not yet understand how. Using these new approaches, we wish to elucidate the exact link between the conformational dynamics of proline residues and viral activity.
Your Working Environment
The CNRS' "Integrative Structural Biology" research group investigates the structural foundations and molecular mechanisms underlying the biological functions of proteins, as well as the impact of their deregulation on human diseases. We are particularly interested in the intrinsically disordered proteins involved in protein diseases. At the heart of our work are multidisciplinary biophysical methods for characterizing the structure of proteins, as well as interactions between them, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy, X-ray crystallography and electronic cryomicroscopy. Our research is essentially fundamental, but we remain attentive to their application to the development of new therapeutic approaches, to the evaluation of the therapeutic potential of various compounds, from small molecules to nanocorps, and to the study of the mode of action of bioactive molecules.
The group has in Lille a fleet of state-of-the-art liquid NMR devices, including a recently installed 1,2 GHz spectrometer (Avance NEO, cryosonde), a 900 MHz (Avance NEO, cryosonde), a 800 MHz (Avance NEO) and a 600 MHz (Avance III HD, 1 H-13 C-15 N-19 F QCI with cryogenic probe). In addition, we are part of Infranalytics (https://infranalytics.cnrs.fr/), a national network of research infrastructures involving NMR, EPR and FT-ICR mass spectrometry laboratories. This network connects us with all French specialists in high-resolution NMR spectroscopy and allows us to easily access other high-field spectrometers as well as specific equipment. The laboratory has state-of-the-art equipment in molecular biology, biochemistry and cell biology.
As part of this project, you will be part of an international consortium of researchers specializing in the synthesis of fluorinated proline, NMR spectroscopy and computational chemistry, including teams from Ghent (Belgium), Strasbourg (France), the ENS of Paris (France) and Southampton (United Kingdom). Annual meetings are planned between these groups, in which you will actively participate and present your results. Short-term research stays in some of these groups may be considered.
Constraints and risks
Working with High Magnetic Fields
Handling cryogenic fluids and chemicals
Remuneration and benefits
Remuneration
The remuneration is a minimum of 2300,00 € monthly
Annual leave and TWU
44 days
Practice and compensation of TT
TT practice and compensation
Transport
Support at 75% cost and sustainable mobility package up to 300€
About the offer
Supply Reference UMR9031-ISALAN-002 Section(s) CN / Research Area Molecular and structural biology, biochemistryAbout CNRS
The CNRS is a major player in fundamental research on a global scale. The CNRS is the only French organization active in all scientific fields. His unique position as a multi-specialist allows him to associate the different disciplines in order to face the most important challenges of the contemporary world, in connection with the actors of change.
The CNRS
Research occupations
Machine translation (OPUS-MT) — the original text is authoritative
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Description du Poste
Sujet De Thèse
Élaboration des rôles des prolines dans les protéines désordonnées à l’aide de la fluoration de la proline et de nouvelles méthodes de RMN au19F.
Cette thèse portera sur la caractérisation par spectroscopie RMN de courts fragments peptidiques modèles issus de protéines désordonnées contenant à la fois des résidus de proline et d’acides aminés aromatiques. La proline présente des conformations inhabituelles qui régulent les propriétés structurelles globales des protéines. Il a été démontré que l’interaction avec les résidus aromatiques voisins joue également un rôle important à cet égard, conduisant à la formation de motifs structurels courts et stables au sein de séquences protéiques par ailleurs très désordonnées. La dynamique conformationnelle de ces motifs n’est toutefois pas bien comprise. Dans le cadre de ce projet, nous mettrons en œuvre une stratégie originale impliquant des variants de proline fluorés de manière non naturelle afin de modifier leurs propriétés, ce qui nous permettra d’étudier leur rôle dans la dynamique conformationnelle globale des peptides. Nous avons déjà mis au point une boîte à outils de prolines fluorées présentant des propriétés spectrales uniques, ainsi que des moyens computationnels et spectroscopiques RMN avancés pour caractériser les prolines fluorées au sein des peptides.
L’objectif principal de ce projet sera d’appliquer et de développer davantage la boîte à outils de prolines fluorées ainsi que les outils spectroscopiques récemment mis au point afin de caractériser de manière exhaustive les motifs proline-aromatiques dans les protéines désordonnées. Nous utiliserons des méthodes avancées de RMN 1H, 19F, 13C et 15N pour extraire des informations spectrales renseignant sur la dynamique conformationnelle. En particulier, la RMN 19F constituera un indicateur puissant de la dynamique de la proline et de celle du peptide dans son ensemble.
Outre de courts peptides modèles, nous appliquerons cette méthodologie à un cas concret : la région désordonnée de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine essentielle à la réplication du virus de l’hépatite C (VHC) via un mécanisme moléculaire encore inconnu. Notre laboratoire a déjà caractérisé un segment désordonné de cette protéine, établissant par RMN qu’il contient des éléments structurels résiduels essentiels à la liaison avec la protéine humaine cyclophiline A, une étape indispensable à la réplication virale. Ces éléments structurels résiduels semblent être régulés par les conformations de plusieurs résidus de proline situés à proximité de résidus aromatiques ; mais nous ne comprenons pas encore comment. À l’aide de ces nouvelles approches, nous souhaitons élucider le lien exact entre la dynamique conformationnelle des résidus proline et l’activité virale.
Votre Environnement de Travail
Le groupe de recherche « Biologie structurale intégrative » du CNRS étudie les fondements structurels et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux fonctions biologiques des protéines, ainsi que l’impact de leur dérégulation sur les maladies humaines. Nous nous intéressons en particulier aux protéines intrinsèquement désordonnées impliquées dans les protéinopathies. Au cœur de nos travaux se trouvent des méthodes biophysiques multidisciplinaires permettant de caractériser la structure des protéines, ainsi que les interactions entre celles-ci, telles que la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire, la cristallographie aux rayons X et la cryomicroscopie électronique. Nos recherches sont essentiellement fondamentales, mais nous restons attentifs à leur application au développement de nouvelles approches thérapeutiques, à l’évaluation du potentiel thérapeutique de divers composés, des petites molécules aux nanocorps, et à l’étude du mode d’action des molécules bioactives.
Le groupe dispose à Lille d’un parc d’appareils de RMN en phase liquide à la pointe de la technologie, comprenant notamment un spectromètre de 1,2 GHz récemment installé (Avance NEO, cryosonde), un de 900 MHz (Avance NEO, cryosonde), un de 800 MHz (Avance NEO) et un de 600 MHz (Avance III HD, 1 H-13 C-15 N-19 F QCI à sonde cryogénique). De plus, nous faisons partie d’Infranalytics (https://infranalytics.cnrs.fr/), un réseau national d’infrastructures de recherche regroupant des laboratoires de RMN, de RPE et de spectrométrie de masse FT-ICR. Ce réseau nous met en relation avec tous les spécialistes français de la spectroscopie RMN à haute résolution et nous permet d’accéder facilement à d’autres spectromètres à champ élevé ainsi qu’à du matériel spécifique. Le laboratoire dispose d’équipements de pointe en biologie moléculaire, biochimie et biologie cellulaire.
Dans le cadre de ce projet, vous ferez partie d’un consortium international de chercheurs spécialisés dans la synthèse de la proline fluorée, la spectroscopie RMN et la chimie computationnelle, comprenant des équipes de Gand (Belgique), Strasbourg (France), l’ENS de Paris (France) et Southampton (Royaume-Uni). Des réunions annuelles sont prévues entre ces groupes, auxquelles vous participerez activement et présenterez vos résultats. Des séjours de recherche de courte durée au sein de certains de ces groupes peuvent être envisagés.
Contraintes et risques
Travail avec des Hauts champs Magnétiques
Manipulation de fluides cryogéniques et de produits chimiques
Rémunération et avantages
Rémunération
La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel
Congés et RTT annuels
44 jours
Pratique et Indemnisation du TT
Pratique et indemnisation du TT
Transport
Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu’à 300€
À propos de l’offre
Référence de l’offre UMR9031-ISALAN-002 Section(s) CN / Domaine de recherche Biologie moléculaire et structurale, biochimieÀ propos du CNRS
Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d’associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement.
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Les métiers de la recherche
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